Sert bakışları ve karizmasıyla uluslararası bir ün yakalayan Banderas'ın çocukluk hayali bir futbol yıldızı olmaktı. Kırılan ayağı ile yıkılan hayalleri onu 14 yaşında oyunculuk oyunlarına yönlendirdi. Katıldığı tiyatro kumpanyasıyla sokaktan salonlara İspanya'nın dört bir yanında oyunlar sergileyen Banderas'ın bir sonraki durağı Ulusal İspanyol Tiyatrosu oldu. Bu oyunlar esnasında ünlü yönetmen Pedro Almodvar'ın dikkatini çekti ve 1982 yılında Laberinto de Pasione filmiyle beyazperdeye tanıştırdı. İki yıl sonra yönetmenin başka bir filmi La Ley del Dese'de eşcinsel birini canlandırdığı ve başka bir erkekle öpüşmesi onu gazete sütünlarına taşıdı. Eleştirmenlerin de dikkatini çeken oyuncu yönetmenin önce 1986 yapımı Matadorfilmi ve 1988'de uluslarası ün yapan Mujeres al Borde de un Ataque de Nervios filmlerinde oynadı. Almadovar'ın bir porno yıldızını kaçırıp ona ondan aşkını isteyen akıl hastasını konu alan Atame! filmiyle Hollywood'un da dikkatini çekti. Madonna ile ilk yeni kıta deneyimini 1991 yılında Truth or Dare filminde yaşadı. Neredeyse hiç ingilizce konuşmadığı ancak Hollywood da ünlüler arasına sokan The Mambo Kings hemen ardınan geldi. Genelde latin rüzgarını canlandırdığı Amerikan filmleri arasınada bulunan, Tom Hanks'in eşcinsel sevgilisini oynadığı Philadelphia onun sıradan bir oyuncu olmayacağını gösterdi. Önemli filmleri Interview with the Vampire, Desperado, Evita, The Mask of Zorro sayılabilir. Yakışıklı oyuncu 1996 yılından beri oyuncu Melanie Griffith ile evli.