Üç kardeşin ikincisi olarak İngiltere'de dünyaya gelen David Thewlis, ailesinin duvarkağıdı, boyacı dükkanının üstündeki apartmanda büyüdü. Oyunculuk kariyerine başlamadan önce punk-rock müzik grubunda yer alan Thewlis, gruptaki diğer arkadaşlarının drama okuma kararına katılarak Londra'daki Guildhall School of Music and Drama'ya girdi. Kahvaltılık reklamında rol alarak profesyonel kariyerine adım atan Thewlis, bir çok İngiliz aktör gibi oyunculuğa tiyatro sahnelerinde başladı ve sürdürdü.
Daha sonra TV filmlerinde ve BBC dizilerinde rol bulan aktör, bir BBC yapımı olan "Journey to Knock" adlı filmdeki rolüyle Rheim Film Festival'linde en iyi oyuncu ödülünü kazandı. Ancak aktör olarak öne çıkması usta İngiliz yönetmen Mike Leigh'in "Life is Sweet" adlı filmindeki rolüyle oldu.

Leigh'in bundan sonra yazdığı ve yönettiği unutulmaz "Naked"inde başrol yer alan Thewlis bu filmiyle adını uluslararası platformda duyurmayı başardı, büyük ilgi ve övgü topladı.

1994'de, Thewlis, "Naked" filmindeki rolüyle çeşitli festivallerde en iyi oyuncu dalında aday gösterildi , Cannes ve Londra gibi önemli festivallerde bu dalda ödülleri kimseye bırakmadı.

1995'de Thewlis "Hello, Hello, Hello" adlı kısa filmini yazdı ve yönetti. Bu çalışmasıyla da büyük övgü topladı.

1992 Nisan ayında İngiliz oyuncu Sara Sugarman ile evlendi.

David Thewlis'in ilgisi sadece sinema değil. Yazmak, resim yapmak ve müzkle uğraşak onun szinema dışında ürün verdiği ilgi alanları.

Ünlü İngiliz oyuncunun, "Seven Years In Tibet"de rol alması nedeniyle Çin hükümeti tarafından bu ülkeye girişi yasaklandı.