Tomaling soyadı ile dokuz kardeşin en büyüğü olarak çocukluğunu geçiren Sarandon Catholic University of America'da eğitimini sürdürdü. Oyunculuk dersleri almayan oyuncunun sinema olan ilgisi oyuncu Chris Sarandon ile evlenmesinden sonra başladı. Kariyerindeki birçok filmin en önemlileri zamanının klasiği The Rocky Horror Picture Show, 1975 yılında Robert Redford ile The Great Waldo Pepper sayılabilir. Ondaki farklı güzelliği keşfeden Fransız yönetmen Louis Malle oldu. Malle'in Amerikada çektiği ilk film olan Pretty Baby'de bir hayat kadının ve onun Brooke Shields'ın canlandırdığı 12 yaşındaki kızını bu hayata atılmasını anlatan filmdeki zor rolü başarınca yönetmen onu Atlantic City filmiyle bir kere daha kamera karşısına aldı. 1980 yılında bu film ile ilk Oscar adaylığına uzandı. Ancak gişede en büyük başarıyı Jack Nicholson, Cher ve Michelle Pfeiffer ile oynadığı 1986 yapımı The Witches of Eastwick ile yakaladı. 1995 en iyi kadın oyuncu Oskarını aldığı Tim Robbins'in yönettiği Dead Man Walking'e kadar Geena Davis ile Thelma and Louise ve Nick Nolte ile Lorenzo's Oil filmleriyle Oskara aday gösterildi. Amerikanın en önemli yıldızlarından biri olan ve kendisi gibi büyük yıldızlarla oynamaya alışan ödüllü oyuncu kendisi gibi oyuncu olan Tim Robbins ile mutlu bir beraberliği var. Kaliteli oyunculuğunun yanında Hollywood'da pek alışılmammış orta yaslı seksi kadın imajıyla Susan Sarandon bir sinema markası.