Meg Ryan'ın bir oyunculuk ajansında çalışan annesiyle babası 1976 yılında boşandılar. Haziran 1979'da Bethel yüksekokulundan mezun oldu. New York'a taşındı ve burada, New York Üniversite'sinde gazetecilik okumaya başladı. Eğitimi sırasında para kazanmak için oyunculuk yapmaya başlayan Ryan 1981'de George Cukor'un son filmi "Rich and Famous"da rol aldı. "As the World Turns" isimli günlük dizide 1982-84 yılları arasında oynadı. 1986 yılında, Tom Cruise'un başrolde oynadığı "Top Gun" filmindeki rolüyle üne kavuşan Ryan, Steven Spielberg'ün "Innerspace"inde eşi Dennis Quaid ile başrol oynadı. Sanatçı asıl çıkışını "When Harry Met Sally..." (1989) ile yaptı ve filmdeki ünlü lokanta sahnesiyle BAFTA ve Altın Küre ödüllerini kazandı. 1990 yılında "Joe Versus the Volcano"ve tam üç rol birden canlandırdı. Tom Hanks'le birkez daha 1993 yılında "Sleepless in Seattle" filminde oynadı ve bu film doksanlı yılların en romantik filmlerinden birisi olarak hafızalara kazındı. Ryan bu tarzını Matthew Broderick'le başrolleri paylaştığı "Addicted to Love" ve birkez daha Tom Hanks'le oynadığı "You've Got Mail" filmleriyle sürdürdü.