Oyuncu Richard Cusack'ın oğlu ve komedyen Joan Cusack'ın erkek kardeşi olan John Cusack kariyerine 8 yaşındayken başladı. İlk sahne deneyimini Evanston'da Pivan Theatre Workshop'da yaşadı ve daha sonra reklam filmlerinde seslendirme yapmaya başladı. Çeşitli gençlik filmlerinde rol aldı ve daha sorna 1983'de "Class"da kısa ama unutulmaz bir performans sergiledi. 1984 yapımı "Sixteen Candles", "The Sure Thing", "The Journey of Natty Gann" filmlerinde büyük rollerde oynadı ve ismini duyurdu. Cameron Crowe'un 1989 tarihli "….Say Anything"i ile başladığı 'ciddi filmler' döneminde John Sayles'ın "Eight Men Out", Stephen Frears'ın "The Grifters", Woody Allen'ın "Bullets Over Broadway", Terrance Mallick'in "The Thin Red Line" filmlerinde rol aldı. Tim Robbins'in "Cradle Will Rock"unda Nelson Rockefeller rolünde dört dörtlüktü. Spike Jonze'un sıradışı "Being John Malkovich"inde başroldeydi. Stephen Frears'ın Nick Hornby uyarlaması "High Fidelity"de ise eleştirmenleri de izleyicileri de şaşırtan performansıyla öne çıktı. Senaryosuna da katkıda bulunduğu film ile kariyerinin zirvesine ulaştığı yazıldı.