Uzayın derinliklerinde, ücra bir galakside "626" kodlu yasadışı bir deney gerçekleştirilir. Deneyi gerçekleştiren kötü niyetli Dr. Jumba Jookiba, çok güçlü ve çok zeki garip bir yaratık yaratmıştır. Ama tüm yenilmez yaratıklar gibi Dr. Jookiba'nın yaratığının da zayıf bir noktası vardır: Vücudunun yoğun bir kas yapısına sahip olması nedeniyle, bir türlü yüzememekte ve sudan korkmaktadır. Galaksi Federasyonu'nun bu deneyden haberdar olması üzerine, Büyük Konsey, Doktor Jookiba'yı hapse mahkum eder; onun garip yaratığı ise hapishane olarak işlev gören bir asteroide gönderilir. Ancak bir polis aracıyla kaçmayı başaran bu yaratık, galakside uzak ve acayip bir gezegen olan dünyaya, Hawaii'ye düşer. Nereye baksa denizi gördüğü bu şehirde, Galaksi Federasyonu'nun iyi eğitimli iki adamının da peşine düşmüş olması bu yaratığın elini kolunu bağlar. Tam bu esnada, hayvanlara aşırı bir şekilde düşkün, küçük bir kız, Lilo, onu bulur. Köpek sandığı bu yaratığa Stitch adını takan Lilo'nun ailesi dağılmış, aileden geriye yalnızca o ve kardeşi Nani kalmıştır. Cobra Bubbles isimli sosyal koruma görevlisi kardeşleri ayırıp farklı ailelerin yanına evlatlık vermeyi planlamaktadır. Yeni aile üyesi Stitch, mutsuz iki kardeşin yaşamına yeni bir renk getirecektir.
Disney'in son uzun metrajlı animasyonu olan ve "Mulan"ın arkasındaki ekip tarafından yaratılan "Lilo ve Stitch", soundtrack'inde altı Elvis parçasının yer alması ve atmosferinin popüler kültür referanslarıyla bezeli olmasıyla yalnızca çocuklara değil, her yaş ve kesimden insana hitap eden bir film.